蒿甲醚在制备促进脂肪分解和改善糖代谢制剂中的用途

本项目开发了蒿甲醚及青蒿素类似物在代谢性疾病治疗中的创新应用，通过促进白色脂肪组织棕色化、激活产热程序，显著降低高脂饮食诱导的肥胖模型小鼠的脂肪组织体积和重量（内脏脂肪减少30%-40%），并改善脂肪细胞形态（细胞直径缩小约50%）。机制研究表明，蒿甲醚通过靶向下丘脑小胶质细胞的PKCδ蛋白，抑制其棕榈酰化修饰及ZDHHC5介导的磷酸化激活，从而减轻神经炎症并增强甲状腺激素释放激素（TRH）信号，进而通过下丘脑-肝脏轴调控外周脂代谢通路，降低血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平（降幅达25%-35%），并逆转肝脏脂滴积聚。同时，蒿甲醚激活p38 MAPK/ATF2通路并抑制Akt/mTOR通路，诱导解偶联蛋白1（UCP1）及线粒体生物合成基因（如PGC-1α、PRDM16）表达上调2-3倍，促进能量消耗和产热效应。在糖代谢方面，蒿甲醚显著改善胰岛素敏感性（胰岛素耐量试验改善40%）和葡萄糖耐量（葡萄糖耐量试验曲线下面积减少30%），并降低空腹血糖水平（降幅≥20%），且通过增强GABAA受体信号促进胰岛α细胞向β细胞转分化，增加胰岛素分泌（人原代胰岛胰岛素释放量提升1.8倍）。该制剂已通过临床前安全性验证（不良反应率<5%），可进一步开发为口服或注射剂型，用于治疗肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）及2型糖尿病，满足代谢疾病市场的迫切需求。